SARS-CoV-2單一基因的上調如何導致細胞因子風暴？

來源：作者：人氣：-發表時間：2020-07-02 14:00:00【大中小】

基因表達的變化提示，預防和治療COVID-19的可能療法是基于地塞米松、骨化三醇(維生素D)和生育酚(維生素E)的聯合療法，從而破壞COVID-19炎癥"惡性循環"

SARS-CoV-2病毒最初具有有限的入侵能力，只攻擊細胞內的一個遺傳靶點--芳基烴受體(AhRs)。然而，它導致廣泛不同的臨床癥狀，提示多種致病機制。在《恢復性神經病學和神經科學》（Restorative Neurology and Neuroscience）中，研究者描述了AhR通過IDO1-犬尿氨酸-AhR信號通路過度激活，導致"系統性AhR激活綜合征"(SAAS)的過程。作者還假設，針對AhRs和IDO1基因下調的治療應該可以降低感染的嚴重程度。

SAAS是可能導致COVID-19嚴重疾病和死亡的炎癥、血栓栓塞和纖維化的基礎。當冠狀病毒(CoV)感染持續時，它通過大量釋放細胞因子激活IDO1。這反過來使已經廣泛的病毒活化的AhRs得以延續，宿主免疫反應的自我限制控制機制可能脫軌，引發細胞因子風暴，引發COVID-19最嚴重癥狀。

"SARS-CoV-2病毒是病毒簡單被極端復雜的目標復雜化的一個活生生的例子，"波蘭盧布林醫科大學實驗和臨床藥理學系的主要作者Waldemar A. Turski博士解釋說。CoVs對AhRs的直接激活可能導致不同的表型疾病圖像，這取決于感染后的時間、整體健康狀況、激素平衡、年齡、性別、共病，但也包括調節AhRs的飲食和環境因素。

作者證明了CoV是完美的病毒，不留任何機會，并顯示了在細胞入侵后阻止它們是多么困難。他們描述了COVID-19的許多特征和癥狀可能依賴于AhR的激活，包括血栓栓塞、纖維化、多器官損傷和腦損傷。他們還探討了環境因素，如城市灰塵和柴油煙霧，如何激活AhRs，使人類更容易感染病原體，包括冠狀病毒。而體育鍛煉對IDO1功能和AhRs的下調具有積極作用。

研究者假設，當AhR處于激活狀態且臨床癥狀較輕時，排除已知的增加AhR激活的因素或實施已知的抑制AhR激活的因素應能降低感染的嚴重程度。當疾病完全確診且癥狀嚴重時，除AhRs的CoV激活外，IDO1被認為是持續激活的。只有AhR和IDO1同時下調才能有效地中斷這種惡性循環。然而，目前還沒有獲得許可的藥物可以同時下調AhR和IDO1的活性。

合作者波蘭盧布林醫科大學藥學院生物制藥系的Artur Wnorowski博士，進行了一個有趣的挑戰，產生了令人驚訝的結果。"我分析了主要數據庫，以確定下調AhR和IDO1或AhR基因表達的化學物質。我選擇了596個分子，通過對涉及這些分子的23526個實驗的深入分析，確定了一種重復降低AhR和IDO1或AhR基因在人類細胞中的表達的單一分子。"

這些分子是下調AhR和IDO1的地塞米松和下調AhR基因的骨化三醇，骨化三醇是維生素D的活性形式，也被認為可以抑制其他病毒感染的傳播。同樣，維生素E的一種形式--生育酚，可能會下調IDO1，并在應對病毒感染和衰老過程中的炎癥方面發揮積極作用。作者呼吁進行流行病學研究和前瞻性試驗，以確定是否應該推薦骨化三醇和生育酚補充劑用于預防SARS-CoV-2感染。

"我們的概念是基于40年色氨酸代謝的研究經驗。免疫細胞中IDO1的激活會導致犬尿氨酸(一種色氨酸代謝物)的釋放，激活AhR。IDO1是我們認識到AhR-IDO1軸概念的線索，揭示了AhR在COVID-19發病機制中可能發揮的作用，"Waldemar Turski博士說。

Restorative Neurology and Neuroscience雜志主編、馬格德堡大學教授Bernhard Sabel說："作者的定義的轉折點概念需要評論我們的習慣，我們與環境的關系，和我們的教育和研究的AhR調制。我們似乎處于新發現途徑的起點，只看到了可能嚴重影響我們未來的未知規模的冰山一角。"

因為作者只報道了基因表達的變化，所以他們的假設需要在聲稱任何治療對SARS-CoV-2感染都有好處之前進行測試。還需要進行隨機對照試驗和大型觀察性研究。

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